Aktywacja onkogenu K-ras jako marker prognostyczny w gruczolakoraku płuc czesc 4

W analizie przeżycia całkowitego 12 z 19 pacjentów z guzami dodatnimi pod względem mutacji punktowej K-ras zmarło podczas okresu obserwacji, w porównaniu z 16 z 50 pacjentów bez mutacji (P = 0,002 w teście log-rank ). Obecność mutacji punktowej K-ras w DNA guza definiowała grupę pacjentów, którzy mieli złe prognozy pomimo radykalnej resekcji: 12 z 19 pacjentów z mutacją nawróciło lub zmarło w okresie obserwacji, podczas gdy tylko 22 z 50 pacjenci bez mutacji nawrotowi lub zmarli w tym okresie (ryc. 2). Różnica w rokowaniu została odzwierciedlona we wszystkich trzech rozważanych punktach końcowych: przeżywalność bez choroby (P = 0,038), przeżycie całkowite (P = 0,002) (ryc. 2) i zgon z powodu raka (P <0,001). Różnica była zgodna po dostosowaniu do innych ocenianych czynników, takich jak stopień zaawansowania choroby lub wielkość guza i różnicowanie. Analiza statystyczna z uwzględnieniem potencjalnego wpływu wieku, rozmiaru guza i różnicowania oraz stadium choroby wykazała, że mutacja punktowa K-ras była najważniejszym pojedynczym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z mutacją. Gdy analiza była ograniczona do pacjentów z chorobą stopnia I lub pacjentów ze stadium I lub II, obecność aktywacji K-ras zachowała swoją wartość prognostyczną.
Dyskusja
Aktywujące mutacje punktowe w genach ras wykazano w szerokim zakresie ludzkich nowotworów. Z niewiadomych przyczyn, punktowe mutacje genu K-ras występują głównie w gruczolakorakach (ocenianych przez Bos2). Na przykład, około 90 procent raków trzustki zawiera mutację punktową K-ras, 5, 14, podobnie jak około 50 procent raków okrężnicy15, 16 i 50 procent raków tarczycy.17 Co ciekawe, mutacje punktowe K-ras są bardzo rzadkie lub nawet nietypowe. nie występuje w przypadku raka piersi lub jajnika. 18, 19
Znaleźliśmy mutacje punktowe K-ras w około jednej trzeciej gruczolakoraków płuc 7, 8 W niektórych modelach stwierdzono również związek między mutacjami punktowymi K-ras a różnicowaniem gruczolakoraka; na przykład unieśmiertelnione ludzkie komórki oskrzelowe niosące wirusowe K-ras tworzyły słabo zróżnicowane gruczolakoraki płuca u bezgrasiczych myszy nagich.20 Ponadto, gruczolakoraki płuc rozwinęły się z wysoką częstotliwością u myszy transgenicznych niosących aktywowany gen H-ras. [21] mutacje w raku płuc u ludzi występują w K-ras, ale nie w H-ras lub N-ras mogą odzwierciedlać stosunkowo wysoką ekspresję K-ras w tkance płucnej.22
Interesujące jest to, że wzorzec mutacji kodon-12 punktowych K-ras różni się w przypadku gruczolakoraków różnego pochodzenia. Podczas gdy transwersje guaniny-tymidyny w pozycji pierwszej lub drugiej stanowią około 80 procent wszystkich mutacji punktowych stwierdzonych w raku płuca w tym badaniu, przejścia guanina-adenina są znacznie częstsze w rakach okrężnicy.5, 23 Ponadto, sporadyczne kodonowanie Mutacje 13-punktowe onkogenów K-ras i N-ras stwierdzono w rakach okrężnicy, ale nie w raku płuc. Kuszące jest spekulować, że różnice te są związane z różnicami w ekspozycji na czynniki rakotwórcze między pacjentami z rakiem płuca a rakiem jelita grubego – spekulacja poparta wynikami badań eksperymentalnych, w których różne czynniki rakotwórcze wywoływały różne mutacje punktowe w guzach zwierząt.24
W retrospektywnej analizie naszej serii 69 pacjentów punktowe mutacje w genie K-ras wiązały się z krótszym czasem przeżycia
[patrz też: zwapnienie aorty brzusznej, olx luboń, zwapnienie aorty ]