Trastuzumab i rak piersi

Slamon i in. (Wydanie z 15 marca) pokazują, że dodanie trastuzumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciw receptorowi czynnika wzrostu naskórka ludzkiego HER2 (znanego również jako HER2 / neu), do chemioterapii u kobiet z przerzutowym rakiem piersi, który nadmiernie zwiększa HER2, wiąże się ze znacząco lepszymi reakcjami i dłuższe przeżycie niż sama chemioterapia. Jednak kardiotoksyczność jest najpoważniejszym powikłaniem trastuzumabu, szczególnie gdy jest podawana w połączeniu z antracyklinami.
Postawiliśmy hipotezę, że kardiotoksyczność i skuteczność przeciwnowotworowa mogą być związane ze specyficznym wychwytem trastuzumabu odpowiednio w mięśniu sercowym i guzie. Dwudziestu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, u których stwierdzono ekspresję HER2, otrzymało znacznikową dawkę znaczonego radioizotopem trastuzumabu (111In-DTPA-trastuzumab4) w celu ustalenia, czy wstępna scyntygrafia zewnętrzna może pozwolić na takie przewidywania. Skanowanie planarne i tomograficzne wykonano po wstrzyknięciu dawki znacznika, którą podawano w dawce nasycającej 4 mg na kilogram masy ciała. Następnie wszyscy pacjenci byli leczeni trastuzumabem w monoterapii (4 kobiety) lub w skojarzeniu z epirubicyną i cyklofosfamidem (11 kobiet) lub chemioterapią paklitakselem (5 kobiet) .1
Ryc. 1. Ryc. 1. Obraz tomograficzny z pojedynczą fotonografią, przedstawiający strzałkowy przekrój przez dolną skrzynię i górny rejon brzucha kobiety z przerzutowym rakiem piersi i dużymi przerzutami do wątroby w lewym płacie wątroby. Silny wychwyt jest widoczny w przerzutach wątroby, które prawie zastąpiły lewy płat wątrobowy (strzałka), jak również w ścianie podkowiastej (groty strzałek) znajdującej się powyżej. A oznacza przednią i P tylną.
Siedmiu z 20 pacjentów miało scyntygraficzne dowody wychwytu mięśnia sercowego (ryc. 1); w 6 z nich rozwinęła się kardiotoksyczność w kardioksyczności New York Heart Association w II klasie (1 leczono samym trastuzumabem, 4 z trastuzumabem plus epirubicyną i cyklofosfamidem oraz z trastuzumabem i paklitakselem); siódma kobieta z wychwytem mięśnia sercowego miała epizody arytmii serca podczas podawania trastuzumabu. Natomiast u 13 pacjentów bez wychwytu mięśnia sercowego nie wystąpiły żadne niepożądane działania kardiologiczne. U wszystkich 11 pacjentów z silnymi scyntygraficznymi dowodami na wychwyt nowotworu uzyskano obiektywną odpowiedź (10 miało częściowy remis, a miał całkowitą remisję, leczono samym trastuzumabem, 7 z trastuzumabem z antracykliną i cyklofosfamidem oraz 3 z trastuzumabem i paklitakselem), tylko z 9 kobiet bez wychwytu trastuzumabu przez nowotwór.
Dane te sugerują, że wstępne skanowanie za pomocą dawki znakującej radioznakowanego trastuzumabu może przewidywać kardiotoksyczność i skuteczność terapeutyczną trastuzumabu. Chociaż patofizjologiczne podstawy obserwowanej kardiotoksyczności pozostają niejasne, ukierunkowanie trastuzumabu na mięsień sercowy u kobiet, u których ostatecznie rozwija się niekorzystny wpływ na serce, sugeruje ekspresję HER2 lub pokrewnego reaktywnego krzyżowo antygenu w sercu jako mechanizmu leżącego u podstaw.
Thomas M. Behr, MD
Martin Béhé, Ph.D.
Philipps University, D-35043 Marburg, Niemcy
[email protected] uni-marburg.de
Bernhard Wörmann, MD
Georg-August University, D-37075 Göttingen, Niemcy
4 Referencje1 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, i in. Zastosowanie chemioterapii oraz przeciwciała monoklonalnego przeciwko HER2 w przypadku przerzutowego raka piersi, który nadmiernie zwiększa HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-792
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Eisenhauer EA. Od molekuły do kliniki – hamowanie HER2 w leczeniu raka piersi. N Engl J Med 2001; 344: 841-842
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, i in. Wielonarodowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją HER2, u progu po chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-2648
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Angerstein C, Behr TM, Behe M, Becker W. Kit preparat trastuzumabu znakowanego In 111 (Herceptin) do immunoskintigrafii przerzutowego raka piersi z ekspresją receptora HER2 / neu. Eur J Nucl Med 2000; 27: 916-916 streszczenie.
Google Scholar
Ryc. 1. Komunikat RNA kodujący HER2 i HER4 wykrywany przez ilościową analizę reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym z całkowitego RNA lewej tkanki komórkowej uzyskanej z pięciu wycinków endokrynialnych.1. Slamon i współpracownicy wykazują, że leczenie trastuzumabem w połączeniu z konwencjonalnym pierwszym -liniowa chemioterapia może być korzystna dla pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, u których występuje nadekspresja HER2, ale może powodować kardiotoksyczność u nawet 27% pacjentów. Opowiadamy o 60-letniej kobiecie z przerzutowym rakiem piersi (z więcej niż umiarkowanym wybarwianiem dla HER2 [wynik 3+]), którzy otrzymali wcześniej leczenie 350 mg antracyklin na metr kwadratowy powierzchni ciała. Frakcja wyrzutowa lewej komory była prawidłowa w punkcie wyjściowym (65%, normalny zakres, większy niż 55%), ale zmniejszyła się do 55% po 10 tygodniach leczenia za pomocą 2 mg trastuzumabu na kilogram i 90 mg paklitakselu na metr kwadratowy. Dwa tygodnie później u pacjenta wystąpiły objawy niewydolności serca bez podwyższania aktywności enzymów sercowych (izoenzym MB kinazy kreatynowej i troponina). Cewnikowanie serca wykazało frakcję wyrzutową lewej komory wynoszącą 32 procent i podwyższone ciśnienie napełniania, ale bez choroby wieńcowej. Biopsje tkanki lewej komory ujawniły matrycowy RNA kodujący HER2 i HER4 (Figura 1). Leczenie trastuzumabem zostało zatrzymane, a frakcja wyrzutowa lewej komory wzrosła do 70 procent po 6 tygodniach i 72 procent po 18 tygodniach.
Nasz raport demonstruje obecność HER2 w ludzkiej tkance sercowej; Dlatego trastuzumab może mieć bezpośrednie działanie kardiotoksyczne, w którym pośredniczy receptor sercowy HER2. Neureguliny (zwane także hereguliny) i ich pokrewne receptory, HER2 (zwany także ErbB2) i HER4 (zwany również ErbB4), ale nie HER3, zostały znalezione w miocytach komorowych u noworodków i dorosłych szczurów.2 W hodowanych szczurzych miocytach, neuregulina sprzyjała przeżyciu i hamował apoptozę. Tkanka od naszego pacjenta została przetestowana pod kątem HER2 i HER4. Ponieważ jednak u naszej pacjentki dysfunkcja skurczu była odwracalna w ciągu kilku tygodni, a enzymy sercowe pozostały w prawidłowym zakresie, jest mało prawdopodobne, aby trastuzumab spowodował poważne uszkodzenie strukturalne serca (tj. Apoptozę lub martwicę) Dalsze badania są uzasadnione, aby potwierdzić ten prawdopodobny odwracalny mechanizm dysfunkcji serca wywołanej trastuzumabem.
Florian Strasser, MD
Daniel C. Betticher, MD
Thomas M. Suter, MD